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試験別サービス

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薬物動態試験

LSIM 安全科学研究所では、in vivoおよびin vitro動態試験の豊富なメニューやLC/MS/MSからバイオアッセイ等の高度な分析技術を駆使して、国内外の規制当局による医薬・農薬・一般化学品の安全性試験に関する査察でGLP適合性が確認された運営管理体制下で、申請資料の信頼性の基準(医薬品医療機器等法)および農薬GLPに準拠した薬物動態試験(生体内運命試験)を実施しています。海外申請などのためにGLP準拠での実施が必要となる場合には、OECDのGLP対応で薬物動態試験を実施する事も可能です。

ADME試験で使用するRI標識化合物については、高度なRadiochemistry技術を有するCurachem社で合成することが可能であり、経験豊富なLSIM 安全科学研究所のMedicinal ChemistがRI合成を円滑にサポートいたします。

更に、ADME実験(RI標識化合物を用いた投与、採血、QWBA、組織・尿・糞・胆汁採取等)の技術指導(ナレッジサービス)を開始いたしました。

今後も、最新技術、各種ガイドライン及びレギュレーションの動向を注視し、お客様の研究開発の様々な局面において多様なニーズにお応えしていきますので、お気軽にお問い合わせください。

受託業務のご紹介

  • 1.RI標識化合物の受託合成

    Curachem
    • -Curachem社の高いRadiochemistry技術により、迅速、安価に、高品質の標識化合物を供給します。

    • -経験豊富なLSIM 安全科学研究所のMedicinal ChemistがRI合成を円滑にサポートします。

  • 2.薬物動態試験

    • 2.1ADME試験(吸収、分布、代謝、排泄)

      AAALAC認証を取得したGLP適合性施設で、申請資料の信頼性の基準(医薬品医療機器等法)および農薬GLPに対応した薬物動態試験を実施します。
      In vivo試験では、高い動物実験技術をもとに、各種動物を用いた吸収・分布・代謝・排泄試験を実施します。測定データは薬物動態試験支援システムADME SUPPORT(富士通株式会社)でオンライン収集しますので、迅速・正確なデータの提供が可能です。

    • 2.2胎盤・胎児移行性試験、乳汁中分泌試験

      妊娠ラット(器官形成期および周産期)の組織内放射能濃度を測定します。
      組織摘出法およびQWBA法での評価が可能です。
      授乳期のラットから経時的に乳汁と血漿を採取し、測定します。
      薬物動態解析ソフトウェアWinNonlinにより、薬物動態パラメータを算出します。

    • 2.3カニュレーション動物を用いた薬物動態試験

      各種カニュレーション動物を用いた薬物動態試験の実施も可能です。
      社内の技術認定を取得した者のみがカニュレーション動物の作製に携わっておりますので、一定した高い技術により再現性の高い試験を実施しております。

      • 胆管カニュレーション
      • 頸動(静)脈、大腿動(静)脈カニュレーション
    • 2.4病態モデル動物を用いた薬物動態試験

      各種病態モデル動物を用いた薬物動態試験の実施が可能です。薬効薬理試験の受託において築いた病態モデル動物作成技術を活かしております。

      • モデル:BBB損傷、脳損傷、担癌、腎不全、心筋梗塞
    • 2.5血漿中蛋白結合率

      被験物質の血漿中蛋白結合率をin vitro / in vivoで評価します。

      • 評価動物:ヒト、サル、イヌ、ウサギ、ラット、マウス、その他
      • 試料:新鮮血漿、血清、血漿蛋白(アルブミン、α1-酸性糖蛋白、γ-グロブリン等)
      • 評価方法:限外濾過法、超遠心法、平衡透析法
      • 評価内容:蛋白結合率、蛋白結合の可逆性、結合蛋白の同定、結合パラメータの測定、ヒト血清アルブミンの結合サイトの推定
      • 相互作用:市販医薬品との蛋白結合に関する相互作用評価
    • 2.6血球移行率

      被験物質の血球移行率をin vitro / in vivoで評価します。

      • 評価動物:ヒト、サル、イヌ、ウサギ、ラット、マウス、その他
      • 試料:新鮮血液
      • 評価内容:血球移行率、血液/血漿中濃度比(Rb)
    • 2.7薬物代謝酵素阻害試験

      被験物質が薬物代謝酵素に与える影響をヒト肝ミクロソームや発現酵素を用いたin vitro 系で評価します。IC50およびKi値の算出や時間依存的阻害作用の評価を実施します。

      • 酵素源:ヒト肝ミクロソーム、各種発現酵素(CYP、FMO、UGT等)
      • 測定方法:LC/MS、LC/MS/MS、HPLC(UV、蛍光、ラジオアイソトープ)
      • 評価酵素:CYP、UGT、FMO、AO、DPD
      • 代謝阻害に関する相互作用の評価:市販医薬品との代謝に関する相互作用評価、市販医薬品の代謝活性測定法の調査〜確率
    • 2.8薬物代謝酵素および分子種同定試験

      被験物質の代謝に関与する酵素およびその分子種をヒト肝臓から調製した細胞分画や各薬物代謝酵素の発現酵素を用いたin vitro系で評価します。

      <薬物代謝酵素の同定>

      • 評価酵素:CYP、UGT、FMO、AO、DPD
      • 酵素源:ヒト肝ミクロソーム、肝サイトソール(GST、ST)、肝S9、各種発現酵素(CYP、FMO、UGT)
      • 評価内容:補酵素要求性(CYP、FMO、UGT、ST、GST) 、発現酵素による代謝(CYP、UGT、FMO)、特異的阻害剤による活性の阻害(CYP、FMO)

      <CYP分子種の同定>

      • 評価酵素:CYP
      • 酵素源:ヒト肝ミクロソーム、CYP発現酵素
      • 評価方法:ヒト発現系ミクロソームによる同定、阻害剤による同定、相関性による同定
    • 2.9In vitro ヒトCYP誘導試験

      被験物質が薬物代謝酵素に与える影響をヒト凍結または非凍結肝細胞を用いたin vitro 系で評価します。被験物質の代謝酵素誘導能を評価します。

      • 評価内容:mRNA発現量、酵素活性(LC/MS/MSで測定)
    • 2.10薬物トランスポーター試験

      薬物トランスポーターの発現細胞を用いたin vitro系で阻害・基質認識性を評価します。

      • 分子種:MDR1、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K、BSEP、MRP1、MRP2、MRP4、MRP8
    • 2.11In vitro covalent binding

      被験物質の生体成分へのcovalent bindingを肝ミクロソームおよびヘパトサイトを用いたin vitro系で評価します。

    • 2.12In vitro 消化管吸収評価(Caco-2細胞)

      被験物質の消化管吸収を予測するために、Caco-2細胞を介した薬物吸収性を評価します。

      • 細胞:Caco-2細胞(理化学研究所)
    • 2.13In vitro 経皮吸収試験

      マウス、ブタ、ヒトなどの皮膚を用いて被験物質の皮膚透過性を評価します。また、皮膚中やレセプター液の代謝物分析も実施可能です。

    • 2.14ヒト検体における代謝物の検索・定量

      国内外の臨床施設において被験製剤をヒトに投与・採取した試料を受け入れて分析を行い、医薬品開発に有益な情報をご提供致します。

      <評価内容>

      • 代謝物組成を明らかにします。
      • ヒト特異的代謝物の検索、構造推定を行います。
      • 親化合物AUCの10%以上*に相当する代謝物を特定します。
        *FDAガイダンス(2008年2月)

      <特徴>

      • LC-MS/RIDを用いた放射能データとMSデータの同時取得
        (RI標識被験製剤)
      • 精密質量(LTQ Orbitrap XL*)に基づいた代謝物構造の解明
        *RI管理区域内に設置
      • 非RI標識被験製剤を投与したヒト試料の分析にも対応
      • 非臨床試験の結果との相互比較
    • 2.15代謝物プロファイリング・構造推定

      <In vivo代謝物プロファイル>
      被験物質を投与した動物から得られた血漿、尿、糞、胆汁及び臓器中の代謝物のプロファイリングを実施致します。また、生成した代謝物の構造推定も実施しております。

      • 評価動物:ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ウサギ、その他

      <In vitro代謝物プロファイル>
      被験物質の代謝の種差、性差を、ヒト及び各種実験動物の肝細胞又は細胞分画を用いin vitroで評価致します。また、生成した代謝物の構造推定も実施しております。

      • 評価動物:ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ウサギ、その他
      • 酵素源:ミクロソーム(肝、腎、小腸、その他)、S9(肝、腎、その他)、肝細胞
    • 2.16ヒト肝キメラマウスを用いたADME試験

      医薬品開発において、へパトサイトなどを用いたin vitro実験によりヒトでの代謝物生成を予測していますが、臨床試験に入ってから新たな代謝物が見つかる場合があり、それがヒト特異的なものであった場合、開発に影響を及ぼす懸念があります。
      ヒト肝細胞を移植したマウスでヒト特異的な代謝物を予測できれば、このようなリスクを低減できることが期待されます。当社では、ヒト正常肝細胞を移植したマウス(ヒト肝キメラマウス)に被験物質(RI標識体も可)を投与し、生体試料中の代謝物を検索(検出・定量および構造解析等)するサービスを提供しています。

  • 3.抗体医薬のADME試験

    AAALAC認証を取得したGLP適合施設で試験を実施します。
    抗体医薬等の治験検体のバイオアナリシスに定評のある施設です。
    抗体の機能評価も受託しています(ADCC活性、CDC活性等)。

    • -高品質の125I標識抗体、14C標識ADCを迅速・安価に作成し提供します。

    • -カニクイザルを用いたADME試験の豊富な実績があります。ご要望に応じて、さまざまな担癌モデルマウスを作製します。

    • -イムノアッセイ・抗薬物抗体測定(ELISA、ECL、SPR)等のバイオアナリシスを行います。

    • -抗体の機能評価も受託しています(ADCC活性、CDC活性等)。

TK/PK試験

  • 1.分析方法開発

    薬物の構造あるいは開示いただいた情報から、主にLC/MS/MSを用いて測定系を立ち上げています。測定サンプルの前処理方法、機器の分析条件等について検討します。

  • 2.分析方法バリデーション

    開発された測定法について、国内外のガイドラインに準拠した内容でバリデーションを実施します。

  • 3.生体内試料中濃度分析

    バリデートされた測定法を用いて、GLPに準拠して測定を実施します。
    トキシコキネティクス試験は、毒性試験と同一のGLP体制の下で測定を実施します。また、マルチサイト対応も可能です。各種動物において豊富な経験を有しております。

  • 4.非臨床ファーマコキネティクス試験

    動物を用いた血中動態試験、バイオアベイラビリティ試験、生物学的同等性試験、薬物相互作用試験等を実施しています。お気軽にお問い合わせください。

  • 5.保有装置

    • -LC/MS/MS:25台

      機種(メーカー) 保有台数
      API4000 (SCIEX) 12
      API5000 (SCIEX) 5
      4000QTRAP (SCIEX) 3
      Triple Quad 5500 (SCIEX) 3
      QTRAP 5500 (SCIEX) 2
    • -HPLC:4台

      SHIMADZU 4台

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